Oleh Kristine Zengeler
CHARLOTTESVILLE, Va, Banyak penyakit neurodegeneratif, atau kondisi yang diakibatkan oleh hilangnya fungsi atau kematian sel otak, sebagian besar tetap tidak dapat diobati. Sebagian besar perawatan yang tersedia hanya menargetkan satu dari banyak proses yang dapat menyebabkan degenerasi saraf, yang mungkin tidak efektif dalam mengatasi gejala atau perkembangan penyakit sepenuhnya, jika ada.
Tetapi bagaimana jika para peneliti memanfaatkan kemampuan bawaan otak untuk membersihkan dan menyembuhkan dirinya sendiri? Rekan-rekan saya dan saya di Lab Lukens di University of Virginia percaya bahwa sistem kekebalan otak sendiri mungkin memegang kunci pengobatan penyakit neurodegeneratif. Dalam penelitian kami, kami menemukan protein yang mungkin dapat dimanfaatkan untuk membantu sel kekebalan otak, atau mikroglia, mencegah penyakit Alzheimer.
Tantangan dalam mengobati degenerasi saraf
Tidak ada perawatan yang tersedia untuk penyakit neurodegenerative, dapat menghentikan degenerasi saraf yang sedang berlangsung sementara juga membantu area yang terkena di tubuh menyembuhkan dan memulihkan diri.
Dalam hal pengobatan yang gagal, penyakit Alzheimer mungkin merupakan penyakit neurodegeneratif yang paling terkenal. Mempengaruhi lebih dari 1 dari 9 orang dewasa AS berusia 65 tahun ke atas, Alzheimer diakibatkan oleh atrofi otak dengan kematian neuron dan hilangnya koneksi di antara mereka. Korban ini berkontribusi terhadap memori dan penurunan kognitif. Miliaran dolar telah disalurkan untuk meneliti perawatan untuk Alzheimer, tetapi hampir setiap obat yang diuji hingga saat ini gagal dalam uji klinis.
Penyakit neurodegeneratif umum lainnya yang membutuhkan pilihan pengobatan yang lebih baik adalah multiple sclerosis. Kondisi autoimun ini disebabkan oleh sel-sel kekebalan yang menyerang lapisan pelindung pada neuron, yang dikenal sebagai myelin. Degradasi myelin menyebabkan kesulitan komunikasi antara neuron dan hubungannya dengan bagian tubuh lainnya. Perawatan saat ini menekan sistem kekebalan tubuh dan berpotensi memiliki efek samping yang melemahkan. Banyak dari pilihan pengobatan ini gagal mengatasi efek toksik dari puing-puing myelin yang menumpuk di sistem saraf, yang dapat membunuh sel.
Perbatasan baru dalam mengobati degenerasi saraf
Mikroglia adalah sel kekebalan yang menyamar sebagai sel otak. Pada tikus, mikroglia berasal dari kantung kuning telur embrio dan kemudian menyusup ke otak pada awal perkembangan. Asal dan migrasi mikroglia pada manusia masih dipelajari.
Mikroglia memainkan peran penting dalam fungsi otak yang sehat. Seperti sel kekebalan lainnya, mikroglia merespons patogen dan kerusakan dengan cepat. Mereka membantu membersihkan luka dan memperbaiki jaringan yang sakit, dan juga dapat berperan aktif dalam melawan patogen. Mikroglia juga dapat mengatur peradangan otak, bagian normal dari respon imun yang dapat menyebabkan pembengkakan dan kerusakan jika dibiarkan.
Mikroglia juga mendukung kesehatan sel otak lainnya. Misalnya, mereka dapat melepaskan molekul yang meningkatkan ketahanan, seperti protein BDNF, yang dikenal bermanfaat untuk kelangsungan hidup dan fungsi neuron.
Tetapi fitur utama dari mikroglia adalah keterampilan kebersihan mereka yang luar biasa. Dari semua jenis sel otak, mikroglia memiliki kemampuan luar biasa untuk membersihkan kotoran di otak, termasuk myelin yang rusak pada multiple sclerosis, potongan sel mati dan amyloid beta, protein beracun yang merupakan ciri khas Alzheimer. Mereka melakukannya dengan mengkonsumsi dan menghancurkan puing-puing di lingkungan mereka, secara efektif memakan sampah di sekitar mereka dan sel tetangga mereka.
Mengingat banyak peran penting mikroglia berfungsi untuk mempertahankan fungsi otak, sel-sel ini mungkin memiliki kapasitas untuk mengatasi berbagai cabang disfungsi terkait neurodegenerasi. Selain itu, sebagai penghuni otak seumur hidup, mikroglia sudah dididik dalam praktik terbaik perlindungan otak. Faktor-faktor ini menempatkan mikroglia pada posisi yang sempurna bagi para peneliti untuk memanfaatkan kemampuan bawaannya untuk melindungi dari degenerasi saraf.
Data baru pada model hewan dan pasien manusia menunjukkan peran mikroglia yang sebelumnya kurang dihargai juga berperan dalam perkembangan penyakit neurodegeneratif. Banyak faktor risiko genetik untuk penyakit seperti Alzheimer dan multiple sclerosis sangat terkait dengan fungsi mikroglia yang abnormal. Temuan ini mendukung sejumlah penelitian pada hewan yang menunjukkan bahwa gangguan pada fungsi mikroglial dapat berkontribusi pada timbulnya dan keparahan penyakit neurologis.
Ini menimbulkan pertanyaan logis berikutnya: Bagaimana peneliti memanfaatkan mikroglia untuk melindungi sistem saraf dari degenerasi saraf?
Melibatkan keajaiban mikroglia
Dalam penelitian lab kami baru-baru ini, kami memasukkan protein penting yang disebut SYK yang digunakan mikroglia untuk memanipulasi respons mereka terhadap degenerasi saraf.
Kolaborator kami menemukan bahwa mikroglia meningkatkan aktivitas SYK ketika mereka menemukan puing-puing di lingkungan mereka, seperti amyloid beta pada Alzheimer atau puing-puing myelin pada multiple sclerosis. Saat kami menghambat fungsi SYK di mikroglia, kami menemukan bahwa amiloid beta terakumulasi dua kali lebih banyak pada model tikus Alzheimer dan puing-puing myelin enam kali lebih banyak pada model tikus multiple sclerosis.
Memblokir fungsi SYK dalam mikroglia model tikus Alzheimer juga memperburuk kesehatan saraf, ditunjukkan dengan meningkatnya kadar protein saraf beracun dan lonjakan jumlah neuron yang sekarat. Ini berkorelasi dengan penurunan kognitif yang cepat, karena tikus gagal mempelajari tes memori spasial. Demikian pula, merusak SYK pada model tikus multiple sclerosis memperburuk disfungsi motorik dan menghambat perbaikan mielin. Temuan ini menunjukkan bahwa mikroglia menggunakan SYK untuk melindungi otak dari degenerasi saraf.
Tapi bagaimana SYK melindungi sistem saraf dari kerusakan dan degenerasi? Kami menemukan bahwa mikroglia menggunakan SYK untuk bermigrasi ke arah puing-puing di otak. Ini juga membantu mikroglia menghilangkan dan menghancurkan puing-puing ini dengan merangsang protein lain yang terlibat dalam proses pembersihan. Pekerjaan ini mendukung gagasan bahwa SYK membantu mikroglia melindungi otak dengan mengisinya untuk menghilangkan bahan beracun.
Terakhir, kami ingin mencari tahu apakah kami dapat memanfaatkan SYK untuk menciptakan “mikroglia super” yang dapat membantu membersihkan puing-puing sebelum memperburuk degenerasi saraf. Saat kami memberi tikus obat yang meningkatkan fungsi SYK, kami menemukan bahwa model tikus Alzheimer memiliki tingkat akumulasi plak yang lebih rendah di otak mereka satu minggu setelah menerima obat tersebut. Temuan ini menunjukkan potensi peningkatan aktivitas mikroglia untuk mengobati penyakit Alzheimer.
Cakrawala perawatan mikroglia
Studi selanjutnya akan diperlukan untuk melihat apakah menciptakan kru pembersih mikroglia super untuk mengobati penyakit neurodegeneratif bermanfaat bagi manusia. Tetapi hasil kami menunjukkan bahwa mikroglia telah memainkan peran kunci dalam mencegah penyakit neurodegeneratif dengan membantu menghilangkan limbah beracun di sistem saraf dan mempercepat penyembuhan area yang rusak.
Mungkin saja memiliki terlalu banyak hal yang baik. Peradangan berlebihan yang didorong oleh mikroglia dapat memperburuk penyakit neurologis. Kami percaya bahwa melengkapi mikroglia dengan instruksi yang tepat untuk menjalankan fungsinya yang bermanfaat tanpa menyebabkan kerusakan lebih lanjut suatu hari nanti dapat membantu mengobati dan mencegah penyakit neurodegeneratif.
Kristine Zengeler adalah mahasiswa doktoral Universitas Virginia dalam ilmu saraf.
The Conversation adalah sumber berita, analisis, dan komentar independen dan nirlaba dari pakar akademis.
© Berlisensi sebagai Creative Commons
