Menurut makalah yang diterbitkan pada Mei 2021, dari 10.000 senyawa menjanjikan yang diidentifikasi oleh para peneliti, hanya satu atau dua obat antibiotik yang mendapat persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan AS.
Pencarian antibiotik baru dimulai pada Zaman Batu. Menurut sebuah makalah yang diterbitkan pada Mei 2021, dari 10.000 senyawa menjanjikan yang diidentifikasi oleh para peneliti, hanya satu atau dua obat antibiotik yang mendapat persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan AS.
Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, urgensi untuk mengidentifikasi kandidat yang potensial menjadi semakin mendesak karena populasi global menghadapi hampir 5 juta kematian setiap tahunnya yang terkait dengan resistensi mikroba,
Tim peneliti yang dipimpin oleh pionir bioteknologi César de la Fuente menggunakan metode komputasi berbasis kecerdasan buatan untuk menggali informasi genetik dari kerabat manusia yang telah punah seperti Neanderthal dan makhluk zaman es yang telah lama hilang seperti mamut berbulu dan sloth raksasa.
Para ilmuwan mengatakan beberapa molekul protein kecil, atau peptida, yang mereka identifikasi memiliki kekuatan melawan bakteri yang mungkin menginspirasi obat baru untuk melawan infeksi pada manusia. Karya inovatif ini juga membuka cara berpikir yang benar-benar baru tentang penemuan obat.
“Hal ini memungkinkan kita mengungkap rangkaian baru, jenis molekul baru yang sebelumnya belum pernah kita temukan pada organisme hidup, memperluas cara kita berpikir tentang keanekaragaman molekuler,” kata de la Fuente, Asisten Profesor Presiden di Universitas Pennsylvania, tempat ia bekerja. mengepalai kelompok biologi mesin. “Bakteri saat ini belum pernah menghadapi molekul tersebut sehingga mereka mungkin memberi kita peluang yang lebih baik dalam menargetkan patogen yang menjadi masalah saat ini.”
Pendekatan ini tampaknya tidak masuk akal, namun para ahli mengatakan bahwa cara-cara baru dalam melihat masalah resistensi antimikroba terhadap obat-obatan yang ada, sebuah masalah yang mematikan dan mendesak bagi kesehatan global, sangat dibutuhkan.
“Dunia sedang menghadapi krisis resistensi antibiotik. Pandangan saya adalah bahwa pendekatan darat, laut, dan udara diperlukan untuk menyelesaikan masalah ini – dan jika kita perlu melihat ke masa lalu untuk memberikan solusi potensial di masa depan – saya mendukungnya,” kata Michael Mahan, seorang profesor di departemen biologi molekuler, seluler dan perkembangan di Universitas California, Santa Barbara. Dia tidak terlibat dalam penelitian tersebut.
Antibiotik dan dari mana alternatifnya berasal
Kebanyakan antibiotik berasal dari bakteri dan jamur dan ditemukan melalui skrining mikroorganisme yang hidup di tanah. Namun dalam beberapa dekade terakhir, patogen menjadi kebal terhadap banyak obat-obatan ini karena penggunaan berlebihan.
Para ilmuwan yang terlibat dalam perjuangan global melawan bakteri super sedang mengeksplorasi berbagai senjata potensial, termasuk fag, atau virus yang diciptakan oleh alam untuk memakan bakteri.
Penelitian menarik lainnya melibatkan peptida antimikroba, atau AMP, yang merupakan molekul pelawan infeksi yang diproduksi oleh berbagai organisme berbeda – bakteri, jamur, tumbuhan dan hewan, termasuk manusia. AMP memiliki beragam sifat antimikroba terhadap berbagai patogen seperti virus, bakteri, ragi dan jamur, kata Mahan.
Meskipun sebagian besar antibiotik tradisional bekerja dengan berfokus pada satu target di dalam sel, peptida antimikroba mengikat dan mengganggu membran bakteri di banyak tempat, tambahnya. Ini adalah mekanisme yang lebih rumit sehingga kemungkinan terjadinya resistensi terhadap obat menjadi lebih kecil. Namun, karena potensi molekulnya mengganggu membran sel, hal ini juga dapat mengakibatkan peningkatan toksisitas, menurut Mahan.
Ada beberapa antibiotik berbasis peptida yang digunakan secara klinis, seperti colistin, yang terbuat dari AMP berbasis bakteri. Ini digunakan sebagai obat pilihan terakhir untuk mengobati infeksi bakteri tertentu karena bisa menjadi racun, kata Mahan. Salah satu AMP manusia yang dikenal sebagai LL-37 juga menunjukkan potensi.
AMP lain yang menjanjikan telah ditemukan di tempat yang tidak terduga: jarum pinus dan darah komodo.
Momen ‘Jurassic Park’
De la Fuente telah menggunakan metode komputasi selama dekade terakhir untuk menilai potensi berbagai peptida sebagai alternatif pengganti antibiotik. Ide untuk melihat molekul yang punah muncul selama brainstorming di laboratorium ketika film blockbuster “Jurassic Park” disebutkan.
“Gagasan (dalam film) adalah untuk mengembalikan seluruh organisme, dan tentu saja, mereka mempunyai banyak masalah,” katanya. Timnya mulai memikirkan ide yang lebih layak: “Mengapa tidak membawa kembali molekul dari masa lalu?”
Kemajuan dalam pemulihan DNA purba dari fosil berarti bahwa perpustakaan rinci informasi genetik tentang kerabat manusia yang telah punah dan hewan yang telah lama hilang kini tersedia untuk umum.
Untuk menemukan peptida yang sebelumnya tidak diketahui, tim peneliti melatih algoritma AI untuk mengenali situs terfragmentasi dalam protein manusia yang mungkin memiliki aktivitas antimikroba. Para ilmuwan kemudian menerapkannya pada rangkaian protein manusia modern (Homo sapiens), Neanderthal (Homo neanderthalensis) dan Denisovans yang tersedia untuk umum, spesies manusia purba lainnya yang berkerabat dekat dengan Neanderthal.
Para peneliti kemudian menggunakan sifat-sifat peptida antimikroba yang telah dijelaskan sebelumnya untuk memprediksi mana dari peptida kuno yang baru diidentifikasi yang memiliki potensi paling besar untuk membunuh bakteri.
Selanjutnya, para peneliti mensintesis dan menguji 69 peptida yang paling menjanjikan untuk melihat apakah mereka dapat membunuh bakteri dalam cawan petri. Tim memilih enam yang paling ampuh – empat dari Homo sapiens, satu dari Homo neanderthalensis dan satu dari Denisovans – dan memberikannya kepada tikus yang terinfeksi bakteri Acinetobacter baumannii, penyebab umum infeksi yang ditularkan di rumah sakit pada manusia.
“Saya pikir salah satu momen paling menarik adalah ketika kami menghidupkan kembali molekul-molekul di laboratorium menggunakan bahan kimia dan kemudian menghidupkannya kembali untuk pertama kalinya. Jadi sungguh keren dari sudut pandang ilmiah bisa mendapatkan momen itu,” kata de la Fuente tentang penelitian yang diterbitkan pada bulan Agustus di jurnal ilmiah Cell Host & Microbe.
Pada tikus terinfeksi yang mengalami abses kulit, peptida secara aktif membunuh bakteri; pada mereka yang mengalami infeksi paha, pengobatannya kurang efektif namun tetap menghentikan pertumbuhan bakteri.
“(Peptida) terbaik adalah yang kami sebut Neanderthalien 1, yang berasal dari Neanderthal. Dan itulah yang paling efektif pada model tikus,” kata de la Fuente.
Dia memperingatkan bahwa tidak ada satu pun peptida yang “siap digunakan sebagai antibiotik” dan memerlukan banyak penyesuaian. Yang lebih penting, katanya, adalah kerangka kerja dan alat yang dikembangkan timnya untuk mengidentifikasi molekul antimikroba yang menjanjikan di masa lalu.
Dalam penelitian yang diperkirakan akan dipublikasikan tahun depan, de la Fuente dan rekan-rekannya telah mengembangkan model pembelajaran mendalam baru untuk mengeksplorasi apa yang ia gambarkan sebagai “kepunahan” – rangkaian protein dari 208 organisme punah yang informasi genetiknya tersedia secara rinci.
Tim ini menemukan lebih dari 11.000 peptida antimikroba potensial yang sebelumnya tidak diketahui dan unik untuk organisme yang telah punah dan mensintesis kandidat yang menjanjikan dari mamut berbulu Siberia, sapi laut Steller (mamalia laut yang musnah pada abad ke-18 akibat perburuan di Arktik), sapi laut berukuran 10 kaki (10 kaki). kungkang darat Darwin (Mylodon darwinii) yang panjang (3 meter) dan rusa raksasa Irlandia (Megaloceros giganteus). Dia mengatakan bahwa peptida yang mereka temukan menunjukkan “aktivitas anti-infeksi yang sangat baik” pada tikus.
“Penghilangan kepunahan molekul menawarkan peluang unik untuk memerangi resistensi antibiotik dengan menghidupkan kembali dan memanfaatkan kekuatan molekul dari masa lalu,” katanya.
Pendekatan yang aneh tapi bermanfaat
Dmitry Ghilarov, pemimpin kelompok di John Innes Center di Inggris yang mempelajari antibiotik peptida, mengatakan hambatan sebenarnya dalam pencarian antibiotik baru bukan karena kurangnya senyawa yang menjanjikan, namun karena perusahaan farmasi harus mengembangkan dan mengujinya secara klinis. antibiotik peptida potensial, yang tidak stabil dan sulit disintesis. Dia tidak terlibat dalam penelitian tersebut.
“Saya tidak melihat alasan langsung untuk melihat proteom paleo. Kami sudah… memiliki banyak peptida ini,” katanya. “Menurut saya, yang benar-benar kita butuhkan adalah pemahaman mendalam tentang… prinsip-prinsip yang mendasarinya: apa yang membuat peptida bersifat bioaktif agar dapat merancangnya.”
“Ada banyak antibiotik peptida yang tidak dikembangkan dan digunakan oleh industri karena kesulitan seperti toksisitasnya,” kata Ghilarov.
Menurut sebuah makalah yang diterbitkan pada Mei 2021, dari 10.000 senyawa menjanjikan yang diidentifikasi oleh para peneliti, hanya satu atau dua obat antibiotik yang mendapat persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan AS.
Monique van Hoek, seorang profesor dan direktur penelitian di Fakultas Biologi Sistem Universitas George Mason di Fairfax, Virginia, mengatakan gagasan pemusnahan molekuler adalah “pendekatan yang sangat menarik.” Dia tidak terlibat dalam kedua studi tersebut.
Van Hoek mengatakan sangat jarang peptida yang ditemukan di alam – baik yang sudah punah atau dari organisme hidup – akan secara langsung mengarah pada antibiotik jenis baru atau obat lain. Lebih sering lagi, katanya, penemuan peptida baru akan menjadi titik awal bagi para peneliti, yang kemudian dapat menggunakan teknik komputasi untuk mengutak-atik dan mengoptimalkan potensi peptida sebagai kandidat obat.
Penelitian Van Hoek saat ini berfokus pada peptida sintetik yang terinspirasi oleh peptida yang ditemukan secara alami pada aligator Amerika. Peptida tersebut saat ini sedang menjalani uji praklinis.
“Sejauh ini berjalan dengan sangat baik. Dan ini menarik karena banyak peptida lain yang telah saya kerjakan selama bertahun-tahun gagal karena satu dan lain hal,” katanya.
Van Hoek mengatakan meskipun tampak aneh jika kita melihat aligator atau manusia yang sudah punah sebagai sumber antibiotik baru, besarnya krisis yang ada membuat pendekatan ini bermanfaat.
De la Fuente setuju. “Saya pikir yang kita butuhkan adalah sebanyak mungkin pendekatan baru dan berbeda, dan hal itu akan meningkatkan peluang kita untuk sukses pada akhirnya,” katanya.
“Saya pikir kita dapat menemukan banyak solusi potensial yang berguna dengan melihat ke belakang.”
