Oleh Daniel N. Hebert dan Lila Gierasch
Sel-sel dalam tubuh Anda tidak semuanya sama. Setiap organ Anda memiliki sel dengan fungsi yang sangat berbeda. Misalnya, sel hati adalah sekretor terbaik, karena tugasnya mengharuskan mereka membuat dan mengekspor banyak protein dalam darah Anda. Sebaliknya, sel otot bertugas memfasilitasi kontraksi yang memungkinkan Anda bergerak.
Fakta bahwa sel sangat terspesialisasi, memiliki implikasi untuk terapi gen, cara untuk mengobati penyakit genetik dengan mengoreksi sumber kesalahan dalam DNA pasien. Penyedia layanan kesehatan menggunakan vektor virus atau bakteri yang tidak berbahaya untuk membawa gen korektif ke dalam sel pasien, di mana gen tersebut kemudian mengarahkan sel untuk memproduksi protein yang diperlukan untuk mengobati penyakit. Sel otot adalah target umum karena terapi gen yang disuntikkan ke otot lebih mudah diakses daripada dimasukkan ke dalam tubuh melalui jalur lain. Tetapi sel otot mungkin tidak menghasilkan protein yang diinginkan seefisien yang dibutuhkan, jika pekerjaan yang diperintahkan gen sangat berbeda dari yang menjadi spesialisasinya.
Kami adalah ahli biologi sel dan ahli biofisika yang mempelajari bagaimana protein sehat diproduksi dan dipelihara dalam sel. Bidang ini disebut homeostasis protein, juga dikenal sebagai proteostasis. Studi kami yang baru-baru ini diterbitkan merinci cara untuk membuat sel otot berperilaku lebih seperti sel hati dengan mengubah jaringan regulasi protein, meningkatkan kemampuan mereka untuk merespons terapi gen dan mengobati penyakit genetik.
Meningkatkan pabrik protein
Salah satu penyakit yang memiliki potensi besar terapi gen adalah defisiensi alpha-1 antitrypsin (AAT), suatu kondisi di mana sel-sel hati tidak dapat membuat protein AAT dalam jumlah yang cukup. Ini menyebabkan kerusakan jaringan paru-paru yang dapat menyebabkan masalah pernapasan yang serius, termasuk perkembangan penyakit paru-paru yang parah seperti penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) atau emfisema.
Pasien biasanya diobati dengan menerima AAT melalui infus. Tetapi ini mengharuskan pasien untuk melakukan perjalanan rutin ke rumah sakit atau menyimpan peralatan mahal di rumah selama sisa hidup mereka. Mengganti gen yang salah yang menyebabkan kekurangan AAT mereka bisa menjadi keuntungan bagi pasien. Terapi gen saat ini menyuntikkan gen penghasil AAT ke dalam otot. Salah satu rekan kami, Terence Flotte, mengembangkan cara untuk menggunakan versi yang tidak berbahaya dari virus terkait adeno sebagai kendaraan untuk memberikan terapi gen AAT ke dalam tubuh melalui injeksi, memungkinkan pelepasan protein secara berkelanjutan selama beberapa tahun.
Tetapi sel-sel otot tidak terlalu bagus dalam memproduksi protein AAT yang diperintahkan gen untuk mereka buat. Flotte dan timnya menemukan bahwa tingkat AAT satu sampai lima tahun setelah terapi gen hanya 2% sampai 2,5% dari konsentrasi optimal untuk efek terapeutik.
Kami ingin menemukan cara untuk mengubah sel otot menjadi pabrik protein yang lebih baik, seperti sel hati. Kami menguji sejumlah molekul berbeda pada sel otot tikus untuk menentukan apakah mereka akan meningkatkan sekresi AAT. Kami menemukan bahwa menambahkan molekul yang disebut asam suberoylanilide hydroxamic, atau SAHA, membantu sel-sel otot membuat AAT pada tingkat produksi lebih mirip dengan sel-sel hati. Ini bekerja karena SAHA adalah pengatur proteostasis dengan kemampuan untuk meningkatkan output protein sel.
Di ujung jalan, kami percaya bahwa menambahkan SAHA atau regulator proteostasis serupa ke terapi gen dapat membantu meningkatkan efektivitas perawatan ini untuk banyak penyakit genetik.
Di luar terapi Gen
Temuan kami memiliki implikasi di luar terapi gen saja. Efektivitas vaksin mRNA, misalnya, juga dipengaruhi oleh seberapa baik setiap sel menghasilkan jenis protein tertentu. Karena sebagian besar vaksin mRNA diberikan melalui suntikan ke otot, mereka mungkin juga menghadapi keterbatasan yang sama seperti terapi gen dan menghasilkan respons imun yang lebih rendah dari yang diinginkan. Peningkatan produksi protein sel otot berpotensi meningkatkan kekebalan vaksin.
Selain itu, banyak obat yang dibuat oleh industri biotek yang disebut biologis yang berasal dari sumber alami sangat bergantung pada kemampuan produksi protein sel tertentu. Tetapi banyak dari obat-obatan ini menggunakan sel-sel yang tidak terspesialisasi untuk membuat protein dalam jumlah besar. Menambahkan penambah homeostasis protein ke sel dapat mengoptimalkan hasil protein dan meningkatkan efektivitas obat.
Homeostasis protein adalah bidang yang sedang berkembang yang melampaui pengembangan obat. Banyak penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Parkinson terkait dengan regulasi protein abnormal. Penurunan kemampuan sel untuk mengelola produksi dan penggunaan protein dari waktu ke waktu dapat menyebabkan penyakit yang berkaitan dengan usia. Penelitian lebih lanjut tentang cara meningkatkan mesin seluler di balik homeostasis protein dapat membantu menunda penuaan dan membuka banyak pintu baru untuk mengobati berbagai macam penyakit.
The Conversation adalah sumber berita, analisis, dan komentar independen dan nirlaba dari pengalaman akademis
